何為HPV？

　　何為HPV？乳多空病毒科（papovaviridae）的英文名源自乳頭瘤病（papilloma virus）、多瘤病毒（polyoma virus）和猿猴空泡形病毒（similar vacuolating virus）三種，該病毒科包括乳頭瘤病毒屬（papillomavirus）和多瘤病毒屬（polyomavirus）兩個屬，均為致瘤DNA病毒。乳頭瘤病毒包括人乳頭狀瘤病毒及動物乳頭狀瘤病毒，已從多種動物及人類細胞中分離出來，具有種特異性的乳頭瘤病毒已見于多種動物。HPV在人類廣泛傳播，能引起人類皮膚和黏膜的多種良性乳頭狀瘤，在宮頸細胞學異常的患者中，不僅檢出了高危型HPVl6，低危型HPV66也很常見，提示有必要進一步研究這些以往被認為是低危型的HPV是否可引起宮頸病變。

　　癥狀體征

　　感染病毒后潛伏期最短6周，最長2年。HPV感染大體上可分為黏膜表面感染和皮膚感染，但這種差別并不是絕對的。臨床表現則多種多樣，感染可以是無癥狀的，或產生可察覺到的良性疣，或產生反復發(fā)作的逐漸生長的不易治療的病理損傷，還有的可轉為侵入性腫瘤。常見的臨床表現如下：

　　1.皮膚疣主要有以下三種

　　（1）跖疣：跖疣（verruca plantaris）即發(fā)生在足部的尋常疣。多侵犯青年和成人。外傷和摩擦可為其發(fā)病誘因，足部多汗與跖疣的發(fā)生也有一定的關系。初起時為一帽針大小的角質性突起，逐漸增大到直徑 2mm～1cm 或更大的淡黃色或黃褐色胼底斑塊，表面角化，粗糙不平，灰褐、灰黃或污灰色，呈圓形，境界清楚，中央微凹，邊緣繞以稍高的角質環(huán)。刮削其表面角質層，則可見角層與疣的環(huán)狀交界線，中心可見點狀出血。好發(fā)于足跟、跖骨頭或趾間受壓處。有時可在胼胝的基底上發(fā)生，一般為單側，數目不定。有時可在一較大的疣體周圍出現數個小的衛(wèi)星疣，亦可相互聚集或融合成一角質斑塊，如用刀刮去角質斑塊，可見數個角質軟芯，特稱為鑲嵌狀疣（mosaic warts）。可有明顯觸壓痛。病程呈慢性經過，可自然消退。

　　跖疣應與雞眼及胼胝相鑒別。

　　（2）尋常疣：尋常疣（verruca vulgaris）為界線清楚、突出皮膚，高度角化。表面粗糙，質地硬固，呈灰褐色或正常膚色，初起為針尖大小的丘疹，漸漸擴大到碗口大或更大。繼續(xù)發(fā)育呈乳頭樣增生，周圍無炎癥。初發(fā)時多為單個，可長期不變，但亦有因自身接種而逐漸增多至數個或數十個，有時數個損害可融合成片，一般無自覺癥狀，偶有壓痛，摩擦或撞擊時易出血。好發(fā)于手背、手指、足、甲緣等處。后者稱為甲周疣（periungual warts），有觸痛，易致破裂而感染。也可發(fā)生于手掌和足底，但很少發(fā)生在黏膜。

　　尋常疣的特殊類型有：

　　①絲狀疣（filiform warts），好發(fā)于頸部、眼瞼、額部等處，常單發(fā)。疣體呈細長絲狀突起、頂端角化，一般無自覺癥狀，若發(fā)生在眼瞼，可伴發(fā)結膜炎或角膜炎。

　　②指狀疣（digitate warts），亦多見于頭皮，也見于面部、趾間，疣體表面呈參差不齊的指狀突起，其尖端為角質樣物質，數目多少不等。

　　（3）扁平疣：扁平疣（verruca plana）又稱為青年扁平疣，主要侵犯青少年。大多驟然出現，從米粒大到黃豆大小，呈圓形、橢圓形或多角形，扁平輕度突起的丘疹。表面光滑，質硬，淺褐色或正常膚色，數目較多，多數密集，偶可沿抓痕分布排列成條狀。一般無自覺癥狀，偶有微癢、出血、疼痛（當表面受壓或受摩擦時），但極少見到疣的癌變。好發(fā)于顏面、頸部、前臂和手背等處。有時伴發(fā)尋常疣、喉部乳頭瘤。病程慢性，自行消退，也有經數年不愈者。愈后不留瘢痕。可復發(fā)。

　　2.生殖器疣  生殖器疣（genital wart）又稱尖銳濕疣（condyloma accuminatum）、性病濕疣（venereal warts），是由 HPV 引起的皮膚黏膜良性新生物。主要經性接觸而傳播。多發(fā)于年輕人，男女均易感。病變通常生長于黏膜和皮膚交界的部位，病毒在易感細胞胞核內復制，引起細胞增生。本病可自然消退，但可復發(fā)。近年來發(fā)現有些病例可發(fā)展成宮頸癌，因而引起普遍重視。

　　潛伏期長短不一，估計為1～8個月，平均3個月，并有顯性感染、亞臨床感染和潛伏感染三種。

　　（1）顯性感染：可見明顯的疣狀贅生物，呈肉色至灰色，高度角化，既附著于皮膚，更常見附著一個軟的寬的蒂上。病變從平滑、珍珠樣到邊緣很不整齊、表面凹凸不平，互相重疊，形如乳頭狀、蕈狀、菜花狀及雞冠狀。質地柔軟，觸之易出血，表面濕潤，大小不足1mm～2cm不等。可融合成大的團塊，易發(fā)生糜爛、滲液帶有惡臭等。好發(fā)部位：男性好發(fā)于龜頭、冠狀溝、包皮內側、包皮系帶、尿道口及陰莖部。同性戀者好發(fā)于肛周及直腸部。女性者多發(fā)于大小陰唇、陰道、會陰、宮頸、肛周、肛門直腸、尿道甚至腹股溝等生殖器以外的部位。初發(fā)時為少數微小淡紅色丘疹，逐漸增大增多。表面常因摩擦破裂糜爛并繼發(fā)感染。初起常無癥狀，繼之可出現患處疹癢、疼痛、燒灼感，女性患者白帶增多，甚至血性白帶，乳汁樣惡臭分泌物。與淋病、滴蟲、真菌同時存在。妊娠期病損數量或大小會增加，以致影響分娩。分娩后常減輕或消失。1%～25%的患者尿道發(fā)生損害，在翻轉尿道口或用內鏡檢查則清晰可見，但病損不會深入尿道3cm以遠處，膀胱及其近端尿道一般無損害。同性戀患者肛門周圍病損遠較異性戀患者患病率高。大多數生殖器疣可自行消退，但不進行治療，病程可遷延、反復，少數還可能惡變。

　　（2）亞臨床感染：近年來由于 HPV-16和HPV-18型感染增多，因此亞臨床感染病例增加。病變可波及陰莖、外陰、陰道、宮頸、尿道和膀胱、肛門和肛門周圍等部位，疣多無蒂、扁平狀、體積較小。陰道病變則為上皮隆起的粗糙的微乳頭（結節(jié)狀）集中在毛細血管襻上，稱穗狀濕疣（spiked condyloma）。另一種表現為無隆起的扁平的皮損，即非特定的上皮內瘤形成（nonspecified intraepithelial neoplasia）。男性患者在陰莖上呈表皮疣，突出于包皮和陰囊表面。直徑很小，也可大至1cm，圓形，呈棕色至暗藍色的無蒂丘疹，分布于男性和女性外陰，甚至侵及肛門、直腸、尿道等處。

　　（3）潛伏感染：無癥狀也無肉眼可見的病變，用核酸雜交或PCR 技術檢測 HPV DNA可以確診。也有報道，正常婦女 HPV 感染可高達70%，在正常的新生兒包皮中也能檢查到這種病毒。

　　同性戀者最易發(fā)生肛周疣，2/3患者既有肛門外部疣也有肛門內部疣。

　　近來研究證明，在陰道、陰莖或肛周部位的生殖器疣，可轉化為鱗狀細胞癌，其轉化時間通常需要5～10年。有報道說 4.7%～10.0%宮頸尖銳濕疣，5%外陰及肛周尖銳濕疣，經過一個長期潛伏后，可發(fā)展為間變、原位癌和浸潤癌。利用核酸雜交方法、在某些浸潤性癌的活檢材料中發(fā)現生殖器疣中的 HPV-6及HPV-11 型 DNA 相關序列。巨型尖銳濕疣實質上是一種疣狀癌，常好發(fā)于男性龜頭包皮上，其損害可向深部穿透，產生很多瘺管通向尿道，然后從瘺管中排出膿液及尿液。

　　3.呼吸道乳頭狀瘤  呼吸道乳頭狀瘤是一種良性腫瘤，主要見于幼兒。可發(fā)生在喉部。喉乳突狀瘤生長迅速、病變發(fā)展快，嚴重影響通氣，出現聲音嘶啞及哮吼。需及時進行外科切除，以免窒息。病變常蔓延至氣管或肺部，同樣引起呼吸道阻塞，肺部進一步有繼發(fā)性感染時易發(fā)生呼吸窘迫癥。在成人，易轉變成癌。呼吸道乳頭狀瘤由HPV-6和HPV-11引起。

　　4.疣狀表皮發(fā)育不良癥  疣狀表皮發(fā)育不良癥（epidermodysplasia verruciformis, EV）是一種少見的終身性皮膚病。它起病于嬰兒或兒童時期，特點是頑固性、傳播性、扁平疣樣的皮膚病灶，或表現為不同顏色的皮膚斑點。EV 是一種多因素引起的疾病，除特異性的HPV感染外，還涉及遺傳、免疫和其他內部因子。有些人認為EV是一種上皮發(fā)生的先天性缺陷。也有人認為EV是一種全身性疣的特殊形態(tài)。

　　5.間變性丘疹病（bowenoid papulosis，BP）與鮑溫病（Bowen disease）  間變性丘疹病是一種多病灶的良性斑丘疹樣病變，組織學上具原位癌的特征，但臨床表現大部分是良性的。BP與鮑溫病的不同之處在于：BP為多病灶性的，常發(fā)生于肛、陰部及腳部皮膚，患者較年輕（平均26歲），而鮑溫病患者多在50歲以上。多年來BP的病原一直不清，有人從12例BP的活檢組織中提取DNA與HPV-11, HPV -16進行雜交，發(fā)現所有的組織均與HPV-16雜交。此外，HPV-6基因組也在BP中發(fā)現，這均提示HPV可能是BP病原。在鮑溫病患者中檢出HPV-16及其他類型的HPV（HPV-5,HPV-8），提示鮑溫病也可能與HPV有關。

　　檢查方法

　　實驗室檢查：

　　1.電鏡檢查  HPV是最早在電鏡下觀察到的病毒之一，將活檢標本負染，若能在電鏡下見到特征性的病毒顆粒，即可作出診斷；而用免疫電鏡可提高檢出率。電鏡檢查法雖然準確率很高，但費時，需特殊儀器設備，且檢出陽性率很低。

　　2.PCR技術  應用此法可檢測HPV-DNA，還可進行基因分型。靈敏度可達1fg，該法操作簡便省時，而且標本來源不受限制，如病變組織或脫落細胞，分泌物或黏液，新鮮標本或保存已久的石蠟切片等標本均可。

　　3.血清學檢查  目前尚不能用血清學方法對HPV進行確診及分型。為發(fā)展型特異性血清學試驗現正在研究試用基因工程表達產生的晚期蛋白來檢測患者血清中相應的抗體。初步認為，L1和L12蛋白可用于檢測HPV型特異性免疫應答。

　　4.核酸雜交技術  核酸分子雜交技術不僅能對HPV進行確診，而且還能對HPV進行分型。利用放射性核素或生物標記的HPV-DNA探針來檢測患者標本中是否存在互補的核酸鏈。最常用的方法為斑點雜交法，其次為DNA印跡法及原位雜交。

　　5.內鏡檢查  要發(fā)現陰道、肛門及直腸、尿道等部位的生殖器疣則分別需借助陰道鏡、腸鏡以及尿道鏡等內鏡檢查，憑外觀特征進行診斷。

　　其他輔助檢查：

　　宿主細胞受感染后，病毒繼續(xù)增生并產生局部病變，引起皮膚表面層過度增生。但組織病理損傷特征不一，這與HPV型別、數量以及感染部位和機體免疫狀態(tài)有關。例如：HPV-16和HPV-18比HPV-6和HPV-11易致陰道下段侵入性腫瘤；呼吸道乳頭瘤，盡管為良性，但可因阻塞呼吸道而危及生命；孕婦和免疫低下的人群感染后病情更為嚴重；子宮頸細胞移行區(qū)的鱗狀上皮對HPV的致瘤作用特別敏感。有些細胞出現典型的乳頭狀瘤細胞的結構變化，有些細胞感染后轉化成特征性的棘狀細胞空泡化，粒狀層、透明層細胞角質化。